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聂凌虎-医学顾问

聂凌虎

    详细说明

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    北京协和医学院 博士

    前美国哈佛医学院 Dana-Farber

    癌症研究所 博士后研究员

    前美国哈佛公共卫生学院 博士后

    前美国芝加哥大学临床医院 高级研究员

    WeCell&基因医生创始人

      历程

      1989年-1993年 沈阳药学院 微生物制药专业 学士学位

      1993年-1998年 中国医学科学院 中国协和医科大学 微生物药1989年-1993年 沈阳药学院 微生物制药专业 学士学位

      1993年-1998年 中国医学科学院 中国协和医科大学 微生物药学博士学位。 从事基因工程导向药物的研究。学博士学位。   从事基因工程导向药物的研究。

      1998年-2003年   美国哈佛大学博士后,先于哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所进行T细胞激活相关的免疫学方面的研究,后转入哈佛公共卫生学院进行肿瘤抑制因子p53家族及酪氨酸激酶c-abl   相关的信号传导方面的研究。

      2003年-2009年 美国芝加哥大学,放射与细胞肿瘤学系,Research Professional   Associate。继续从事肿瘤抑制因子p53家族相关研究并致力于开发第二代的基因治疗药物与治疗方法的研究。

      2009年- 至今 中国科学院北京基因组研究所 肿瘤生物学与遗传学研究组(赵永良组)。

      迄今已在包括《Cancer Research》、《Molecular and Cellular Biology》和《The Journal of   Biological   Chemistry》等国际杂志发表科学论文十余篇。研究工作被广泛引用,总引用次数超过300次。其中第一作者的文章被Nature等杂志多次引用。

      2005年曾获得美国伊利诺伊州政府 Penny Severns Breast and Cervical Cancer Research Fund   基金资助,(Regulated Stability and Activity of p73 ) 。

      主要研究领域

      目前的研究方向:

      1. DNA解旋酶(Helicases)活性异常在DNA 损伤修复,染色质重塑以及肿瘤进展中的作用。

      2. 适于基因治疗的新型病毒载体的构建研究。

      将来的研究兴趣:

      1.依托中国科学院北京基因组研究所的强大的测序能力和生物信息学背景基础,通过建立快速的,经济的鉴定癌变组织基因突变的技术方法,构建对应的数据库与数据分析、综合评价系统,结合功能基因组的最新成果与技术在癌症的个性化治疗方面进行攻关突破。

      2. p53的结构与功能及其相关的癌症基因治疗新技术。

      3.基于WEB的p53基因突变与相应癌症的数据库。

      代表论著

      1. Linghu Nie, Yumei Wang, Meghna Das Thakur, Qin Su, Yongliang Zhao,   Yungfeng Feng. Regulation of U6 Promoter Activity by Transcriptional   Interference in viral vector based RNAi.(Accepted by Genomics, Proteomics &   Bioinformatics)2010.

      2. Nie L, Sasaki M, Maki CG. Regulation of p53 nuclear export through   sequential changes in conformation and ubiquitination. J Biol Chem. 2007 May   11;282(19):14616-25. Epub 2007 Mar 19.

      3. Sasaki M, Nie L #, Maki CG. (# equal first author ) Mdm2 binding induces   a conformational change in p53 that is opposed by heat-shock protein 90 and   precedes p53 proteasomal degradation. J Biol Chem. 2007 May 11;282(19):14626-34.   Epub 2007 Mar 15.

      4. Zhang L, Nie L, Maki CG. P53 and p73 differ in their ability to inhibit   glucocorticoid receptor (GR) transcriptional activity. Mol Cancer. 2006 Dec   6;5:68.

      5. Zhu H, Nie L, Maki CG. Cdk2-dependent inhibition of p21 stability via a   C- terminal cyclin-binding motif. J Biol Chem. 2005 Jun 17; J Biol Chem. 2005   Aug 12;280(32):29282-8. Epub 2005 Jun 17

      6. Wu L, Zhu H, Nie L, Maki CG. A Link between p73 transcriptional activity   and p73 degradation Oncogene 2004 May 13;23(22):4032-6

      7. Cristillo AD, Nie L, Macri MJ, Bierer BE. Cloning and characterization   of N4WBP5A, an inducible, CsA-sensitive, Nedd4 binding protein in human T   lymphocytes. J Biol Chem. 2003 Sep 5; 278(36): 34587-97

      8. Wong JS, Wang X, Carvou N, Nie L, Witte T, Chang HC. Replacement of the   Stalk region of beta-chain enhances the coreceptor function of CD8. J Immunol.   2003 Jul 15; 171(2): 867-74.

      9. Kawai H, Nie L, Yuan ZM. Inactivation of the NFB-Dependent Cell   Survival, a Novel Mechanism for the Pro-Apoptotic Function of c-abl. Mol. Cell   Biol. 2002 Sep; 22(17):6079-88.

      10. Gu J, Kawai H, Nie L, Kitao H, Wiederschain D, Jochemsen AG, Parant J,   Lozano G, Yuan ZM. Mutual dependence of Mdm2 and MDMX in their functional   inactivation of p53. J Biol Chem 2002 May 31;277(22):19251-4

      11. Gu J, Nie L, Wiederschain D, Yuan ZM. Identification of p53 sequence   elements that are required for Mdm2-mediated nuclear export. Mol. Cell Biol. 2   1(24):8533-8546, 2001

      12. Kawai H, Nie L, Yuan ZM. Dual role of p300 in the regulation of p53   stability. J Biol Chem 276(49):45928-32, 2001

      13. Gu J, Nie L#, Kawai H and Yuan ZM. (# equal first author) Subcellular   distribution of p53 and p73 are differentially regulated by Mdm2. Cancer Res 61   (18):6703-7, 2001

      #为共同第一作者

      专利:癌症个性化治疗的相关专利正在申请过程中。 [1]

      经典论作:基因治疗,如何走出泥潭

      基因本身是无法自己进入到细胞体内的,必须依靠一定的载体才行,而病毒就是最好的选择,因为病毒可以侵入人体。可是病毒插入染色体后的位置是随机的,谁也无法保证它不会突然触碰到某些癌基因,治病不成,反把它们给激活了。

      ①将修饰的DNA注入载体

      ②载体结合到细胞膜

      ③载体通过囊泡进入细胞

      ④囊泡解体释放出载体

      ⑤载体将新基因导入细胞核内

      ⑥细胞利用新基因表达蛋白

      距离基因治疗的第一例人体试验已经过去二十多年了,然而,这项曾被寄予厚望的治疗手段至今难以真正在临床上实现应用,人们也经历了从开始的盲目乐观与热情到意识到其副作用时的失望与怀疑。也许,回归理性并坚持走下去,基因治疗才有前途。

      据2012年12月24日BBC报道,英国科学家分析了20个具有肠癌家族遗传史的人的基因组,发现了两处会引起肠癌发病率显著升高的基因变异,分别是POLE和POLD1。POLE   和   POLD1是负责DNA损伤修复的基因,这两个基因功能异常会导致损伤的DNA积累,从而有可能引起肠癌。而这一结果也被认为有助于医生识别出肠癌高危人群,进行早期诊断和治疗。

      事实上,从2000年“人类基因组计划”宣布有史以来的第一个人类基因组草图完成,到2012年“千人基因组计划”公布1092个高分辨率人类基因组遗传变异整合图谱,人类谱写的生命“天书”越来越精细,科学家们也试图从中读出遗传和致病的密码。然而,截至目前,美国FDI尚未批准任何一种用于临床的基因治疗药物或者方法,基因治疗并非如大众希望的那样可以成为一种常态化的治疗手段。

      副作用让基因治疗跌入谷底

      所谓基因治疗,就是把一个具有治疗作用的基因放到病人的细胞中,借此替换缺失和功能异常的基因,或者,借此过度表达好的基因,把坏的基因遮蔽住,最终达到治疗某种疾病的方法。

      医生可以选择体内或者体外治疗,前者是直接将携带基因的载体注射到受损细胞所在区域,后者则是抽取病人的血液或者骨髓,分离出未成熟的细胞,接着将基因送入这些细胞,再重新注射到病人的血液中。这些细胞会移动到骨髓,在那边成熟并大量增殖,最终替换掉那些受损的细胞。

      基因治疗在1990年第一次进行了人体试验,截至2004 年6月底,全世界范围内基因治疗的临床试验方案已有987   个。“基因治疗一度在欧美掀起了一股研究热潮。”中科院北京基因组研究所副研究员聂凌虎说。

      可正当研究人员信心满怀之时,几起因基因治疗而诱发的事故顿时让这股热潮跌入冰点。

      自2000 年以来,法国巴黎内克尔医院Fischer 教授对17   名患有严重联合免疫缺陷病的儿童实施基因疗法,正常的基因植入到患儿体内,修复有缺陷的免疫系统,当时疗效很显著,但是从2003   年开始,其中5名患者出现了类似白血病症状,后有一名患病儿童死亡。

      至此,美国FDA开始意识到基因治疗可能具有潜在的、长期的副作用。大量基因治疗临床试验被搁浅,人们对于基因治疗的期望也跌入谷底。

      基因载入不可控,一不小心搞破坏

      其实,基因治疗产生副作用的“罪魁祸首”就是输送治疗基因到达致病靶点的载体。

      基因本身是无法自己进入到细胞体内的,必须依靠一定的载体才行,而病毒就是最好的选择,因为病毒可以侵入人体。 理想的基因治疗应该能根据病变的性质和严重程度的不同,调控治疗基因在适当的组织器官内和以适当的水平或方式表达。可是,目前,科学家还不具备这样的掌控力。

      聂凌虎说,病毒插入染色体后的位置是随机的,谁也无法保证它不会突然触碰到某些癌基因,治病不成,反把它们给激活了。

      “因为癌基因被激活的原理之一就是外源DNA插入过程中破坏了其本身的结构。”复旦大学生命科学学院教授李瑶解释。

      而让李瑶始终不看好基因治疗的,还在于肿瘤疾病几乎都是多基因疾病,致病机制非常复杂。

      在肿瘤领域,p53被视为最有分量的抑癌基因,50%以上的肿瘤疾病都与这个基因的功能缺失有关。2004年,深圳赛百诺基因技术有限公司推出了p53   抗癌注射液(又名“今又生”),由我国SFDA批准上市,它也成为了全世界第一个正式用于临床基因治疗的药物。

      但聂凌虎告诉记者,此后,因其疗效得不到业内的一致认可,开发者又陷入专利和股权官司,“今又生”并没有获得预想的口碑和经济收益。 “p53的重要性毋庸置疑,但癌症并不是一股只有单个决口的洪流,一旦发病就是诸多关口一齐崩溃,拦得住p53,也很难拦住所有。”他表示。

      推进基因治疗,攻克“载体”难题是关键

      目前,在基因治疗领域,学界主要攻克的对象就是载体,通过改造使其提高安全性和效率。其中,非病毒载体就是一种新的研究方向。

      非病毒载体最初在基因治疗临床试验中的使用率很低,但它的生物安全性显然要高于病毒载体。随着脂质体、多聚物,以及它们的复合物等载体的出现,结合电脉冲、超声等技术,一定程度上可以提高导入效率和靶向性。因此,聂凌虎认为,很难说,现在的小众产品未来就不会超越主流的病毒载体。

      而目前被认为最为理想的是一种被称为腺相关病毒(AAV)的载体,它没有毒性,不致病,宿主范围广,稳定性好。

      美国费城儿童医院和霍华德·休斯医学研究所以及宾夕法尼亚大学联合组成的一个研究小组已经在12名年龄介于8岁到44岁之间的利伯氏先天性黑内障(LCA)病人身上,使用了以这种无毒性小病毒为载体的基因疗法。

      研究人员将正常的基因RPE65植入眼部,在眼球后面产生感光色素,取代了那些因病丧失的色素,从而恢复眼部的光敏性。尽管该疗法并没有让所有病人恢复正常视力,但是,有一半的人重见了光明。

      不过,据聂凌虎介绍,国外还存在一种新的思路,那就是通过移植基因来改良造血干细胞。造血干细胞属于骨髓细胞,它可以产生血液和免疫系统中所有的细胞,被改良造血干细胞可以使宿主产生新的免疫系统,从而让肿瘤消失,这与直接移植造血干细胞的效果相似。同时,造血干细胞是悬浮的,即使是病毒载体进入,在整个循环系统里面,它们也能相对均匀地接触这些悬浮的细胞,避免冲撞到“要命”的细胞而产生副作用。

      美国印第安纳州大学医学院研究人员在动物实验中就用通过改良的慢病毒载体将抗黑色素瘤T细胞受体基因插入到小鼠的造血干细胞中,并最终完全消除了肿瘤。

      “基因治疗的突破也许会从造血干细胞开始。”他认为。

      基因诊断更成熟,治疗主要靠引导

      从开始的盲目乐观与热情到意识到副作用时的失望与怀疑,对于基因治疗,人们正在回归理性。正如李瑶说的,基因治疗的确有一定价值,尤其在一些单基因遗传病以及某些肿瘤疾病上,但它并不是万能的,在当前的认识和技术水平下,大多还在Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段,距离应用还差得很远。

      不过,专家们一致认为,相较于基因治疗,基因诊断技术则要现实和成熟许多。据美国国家疾病控制中心基因检测部公开的数据显示,目前已存在1000多种疾病的基因诊断技术。

      在那些已知致病基因的疾病诊断中,可以通过个人DNA的检测,观察是否存在染色体异常、对应基因有突变,或者基因表达程度问题,从而判断疾病是否发生。

      目前应用非常广泛的应该是对新生儿单基因遗传病以及染色体异常的筛选,比如地中海贫血、唐氏综合症、色盲等等。 此外,对于成年人来说,还有例如线粒体基因突变糖尿病、镰刀型贫血症、老年性痴呆等等,当然还有人们熟悉的一些癌症,比如结肠癌、乳腺癌等等。

      而在聂凌虎看来,乳腺癌的基因诊断和治疗模式是当前个体化基因医疗的一个理想模式。

      BRCA1和BRCA2被称为是乳腺癌的易感基因,一个女性如果发现携带这种基因,在70岁以前她有65%的几率患乳腺癌,BRCA1和BRCA2基因检测在发达国家作为一项预防乳腺癌的手段早已进行。有意思的是,它们虽然“凶猛”,BRCA1突变者对化疗的临床反应率为100%,可以说非常敏感,化疗的治愈效果自然很好。

      “这种模式,即通过基因诊断先使疾病层层分型,再针对每种类型进行对应的引导治疗。”聂凌虎坦言,单指基因治疗,目前在临床应用上也只能做到引导用药、治疗。